Wolf’s Rain spielt in einer post-apokalyptischen Zukunft, in der ein großer Teil der Welt ökologisch zerstört ist und viele Menschen in Armut leben. Es wird von einer Legende erzählt, nach der die Wölfe den Weg ins Paradies kennen und jeden vor dem Ende der Welt dorthin führten. Diese Legende ist für viele schwer zu glauben, da Wölfe seit 200 Jahren als ausgestorben gelten. Die Wahrheit ist jedoch, dass die Wölfe ihre Tarnkünste perfektioniert haben. Sie besitzen die Fähigkeit ein menschliches Aussehen anzunehmen, was Sprechen und Fingerfertigkeit einschließt, während sie ihre wölfischen Sinne, Schnelligkeit und natürliche Waffen, bewahren. Wolf’s Rain scheint jedoch höchstens vordergründig eine typische Werwolfserie zu sein. So wird auch die menschliche Form der Wölfe eher als geistiger Trick, denn als körperliche Veränderung dargestellt. Zudem sind die Wölfe auf charakterlicher Ebene den Menschen gleichgestellt; ihre ursprünglich animalistischen Züge sind meist nur noch in Nuancen erkennbar.